导读：本篇文章首席CTO笔记来给大家介绍有关人工智能肿瘤疫苗是什么的相关内容，希望对大家有所帮助，一起来看看吧。
听说WT1 PIUS肿瘤疫苗效果不错，不知道国内有这种吗？
歼灭癌细胞的特异性疗法的代表性方法就是DC细胞抗肿瘤WT-1疫苗疗法。
树状细胞是免疫细胞的一种，在体内是防御系统的指挥官。树状细胞将癌细胞的标记传授予可排除癌细胞的T淋巴细胞，针对癌细胞进行有效攻击。最重要的一点就是使用什麽癌抗原。
在此之前人们发现了很多癌抗原，其中备受人们关注的癌抗原就是“WT1”。WT1基因（Wilm tumor gene1）是从Wilms瘤(Wilms tumor)细胞中分离出来的一种含锌指状多肽的抑癌基因。1899年Wilms对此病做了详细病理描述。在 2009 年 美国国家癌症研究所 (National Cancer Institute,NCI)分析对比了75个恶性肿瘤抗原，WT1 从 75 中人工抗原当中脱颖而出，作为“用 于癌抗原优先度高的抗原”荣登榜首。WT1 几乎存在于所有种类的癌当中，使用其一部分“WT1 肽”，几乎可对所有癌症进行治疗治疗。
抑制癌症的基因——WT1
WT1在白血病以及多种实体瘤组织中均有表达，是目前发现最好的肿瘤抗原之一，通过接种WT1等30余种癌症抗原的方式，诱导免疫系统产生识别癌细胞的记忆T细胞。这种记忆T细胞对人体有一生免疫监控作用，并在发现癌症细胞时分化效应T细胞靶向攻击癌细胞。
DC细胞抗肿瘤WT-1疫苗
有效预防癌症，治疗癌症转移与复发功效，远离罹患风险
DC细胞抗肿瘤WT-1疫苗是获得日本厚生省批准，由日本肿瘤医学研究所株式会社（The Institution of Medical Oncology）生产的预防性广谱肿瘤疫苗（Borad-spectrum tumor vaccine），可有效预防20余种癌症。截至今天，已经超过几十万预防及防复发的患者接受注射。
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肿瘤免疫治疗的肿瘤疫苗
肿瘤疫苗 ，是利用疫苗引发特异性抗肿瘤T细胞反应，从而消灭肿瘤的一种治疗性疫苗。肿瘤疫苗主要包括：肿瘤抗原肽段疫苗，人工合成肿瘤抗原肽段，单独或者与佐剂一起输注入患者体内，通过这些肿瘤抗原肽段来激发机体特异性抗肿瘤免疫反应；树突状细胞疫苗，初始T细胞不能直接识别肿瘤抗原，必须由抗原呈递细胞摄取肿瘤细胞释放的肿瘤抗原，并在细胞内加工处理成肽段，再与MHC分子结合形成“抗原肽-MHC复合物”呈递到细胞表面，才能被初始T细胞识别。通常主要的抗原呈递细胞就是树突状细胞。树突状细胞疫苗，就是将患者体内树突状细胞的前体细胞分离出来，在体外培养，并使之负载肿瘤抗原肽段，然后回输到患者体内，继而通过树突状细胞激发特异性抗肿瘤T细胞反应。2010年美国FDA批准的人类历史上第一支用于前列腺癌的治疗性肿瘤疫苗sipuleucel-T（商品名：PROVENGE），就是树突状细胞疫苗；溶瘤病毒疫苗，将基因工程改造的溶瘤病毒注射入肿瘤内，溶瘤病毒感染肿瘤细胞，病毒不断复制导致肿瘤细胞溶解，同时释放增强免疫反应的细胞因子，从而“一箭双雕”，杀伤肿瘤。
如何个性化疫苗治疗癌症？
个性化疫苗治疗癌症就是不用再化疗放疗了，直接打上几针疫苗，肿瘤就去除了。
在很多人心中，癌症就是和绝症划等号的。
不过最近出了一个大新闻。2017年7月5号，两篇自然杂志的文章，都同时宣告在黑色素瘤患者上的“个性化”疫苗I期临床实验取得成功【1】。
这是不是意味着，以后癌症的治疗不用再化疗放疗了，直接打上几针疫苗，肿瘤君就滚蛋了？
要回答这个问题，首先我们得明白几个概念：
1. 什么是肿瘤，什么是癌症？
2. 什么是疫苗？
3. 什么是癌症疫苗？
4. 癌症疫苗到底是防病还是治病？
当别人都失败的前提下，美德两个团队一定是做了什么对的事情，所以成功了。
那么问题来了，他们做了什么？
“太长不看”版
1. 癌症疫苗是利用癌症抗原，激发自身对于癌症细胞免疫反应的“预防针”，希望达到治疗癌症的目的。
2. 目前预防性的癌症疫苗都是病毒疫苗，并不是严格意义上的癌症疫苗。只是通过预防感染来预防特定肿瘤的发生。如乙肝疫苗，人类乳头瘤病毒疫苗。另一个已经批准上市的治疗性疫苗只有前列腺癌疫苗，其临床表现平平。
3. 美德团队做了三件对的事情，一，为每个病人私人定制了新疫苗库。二，当别的团队只配备了子弹（单个抗原），他们已经升级到了弹药库（抗原库），来刺激免疫系统产生抗癌免疫。三，观察到私人定制版癌症疫苗库疗法与免疫检查点药物PD-1/PD-L1抗体联用的巨大潜能。
“我凭什么这么说”版
一、肿瘤一定是癌症吗？
重要的事情说三遍，肿瘤不都是癌症，肿瘤不都是癌症，肿瘤不都是癌症。
要搞清楚什么是肿瘤，什么是癌症，还得从我们犯过的错说起，大家都写过错别字吧？
从小学学写字开始，我们写过的字大概可以绕地球几圈了，写过的错别字却因人而异，有的可以绕中国几圈，而有的只是绕你们家几圈。就像我们会犯错一样，我们的自我更新系统和免疫系统也会犯错。
人的自我更新系统需要非常高的精确度，可是依然存在犯错的可能。那么，纠错系统就显得非常必要，就像我们写完会检查一样。免疫系统就是这样的纠错系统，它监控着自我更新系统的每一次更新。
但是，你肯定有认真检查完考卷，卷子发下来一看，还是写错了的经历。免疫系统也是一样，自我更新系统发生的错误，并不是每一个都能被监察到并被清除。那么，这些逃逸的错误（自我变异），日积月累，本来应该更新成正常组织的细胞，变成了异常的细胞，从而我们的机体产生了“野蛮生长”的细胞团，这些以肿块或者瘤状的形式出现的细胞团，统称为肿瘤。
就像人分好坏一样，肿瘤也有良性与恶性之分，相较于良性肿瘤，恶性肿瘤的转移、浸润和易复发的特征，才使得大家谈“癌”色变。
简单粗暴地分类，只为祸一方的恶霸是良性肿瘤，一锅端了就可以；但是祸害四方的土匪就是恶性肿瘤，总是野火烧不尽，春风吹又生。所以，肿瘤不一定是癌症，癌症是升级版的“坏”肿瘤。
二、你被蛇咬过吗？
接着，我们来说说疫苗。
其实大部分人都没有被蛇咬过，可是为什么我们都怕蛇？
这就要感谢进化的精妙了。
很久很久以前，当人类还生活在丛林里的时候，不怕蛇的老祖宗都被蛇干掉了，剩下怕蛇的老祖宗才有机会繁育后代，才有了我们。虽然，无穷尽的世世代代并不都被蛇咬过，可是这些恐怖的记忆已经深深植入了我们的脑海中，保护着后来的子子孙孙。
大家都说，“一朝被蛇咬,十年怕井绳”。被蛇咬过的人，即使过去了很长时间，看见井绳都会感到害怕,因为井绳像蛇,会唤起ta对真蛇的记忆。
同样的，我们的免疫系统，也经过亿年的进化。被自然界选择下来的免疫系统而言,疫苗(抗原)就像这个“井绳”一样,虽然是一条假的蛇（病毒的组分），免疫系统依然会对“井绳”（疫苗）发生免疫反应。当你见到真的蛇（病毒），就会激发恐惧记忆（免疫记忆），从而快速反应（抗病毒免疫）。
我们用来激发免疫记忆的病毒成分（或者减毒株），就是大家所熟知的疫苗。
三、为什么说家贼难防
对于免疫系统而言，癌症与病毒是不同的。癌症是“内忧”，病毒是“外患”。
经过近现代一代又一代科学家的努力，应用人群大规模接种疫苗的手段，抵抗“外患”已经取得了很大的进步。可是处理“内忧”却依旧困难重重。道理也很简单，如果是外人进到你家，不管他如何乔装打扮，你都能认出来；可是如果是内部人产生了异心，可真是“家贼难防”。
对我们的免疫系统而言，也是一样，对于病毒、细菌这些“外患”的抗原表位，激发免疫系统的反应不是什么难事；但是对于自我更新系统所产生的变异，我们的免疫系统却极难识别它，当作自己人就放过了，久而久之，任由“家贼”作恶而充耳不闻。
然而，尽管困难重重，也要迎难而上。目前，癌症早已超过传染病，成为危害人民生命财产安全的“头号敌人”【2】。从1971年美国总统尼克森提出“向癌症宣战”，并签署了“美国国家癌症法案”开始，这场人类与癌症的战争就已经全面拉响了。现在近五十年的时间过去了，我们治疗癌症的手段依然十分有限【3】。
目前，应用于临床的主要手段还是以手术切除为主，放化疗为辅。现在大家都知道，放、化疗是“以毒攻毒”的法子，会眉毛、胡子、头发一把掉，在杀死癌细胞的同时，累及到健康的细胞。可谓“杀敌一千，自伤八百”。
而且，即使如此，病人对放、化疗的敏感程度也差异很大。
可见，这样的治疗手段也实属无奈之举，伴随而来的对个性化，精准化治疗手段的呼声越来越高。在这样的背景下，肿瘤的免疫治疗“横空出世”。
既然是免疫系统在癌症发生发展的过程中“渎职“，想办法让它各司其职就是了。都说”知错能改，晒莫大焉”。我们仍然可以想尽各种办法鞭策免疫系统重新改过自新，为我们所用，达到提高免疫系统对癌症细胞的警惕性，并激发它对癌症细胞的有效“攻击”，达到“治愈”、甚至“自愈”的目的。病毒、细菌的疫苗已经在历史上创造过各种各样的奇迹，自然，医学界对癌症疫苗也寄托了很大的期待。
四、癌症疫苗，防病or治病？
癌症疫苗分为两大类，一类是预防性的癌症疫苗。
但严格意义上来讲，目前批准的这类癌症疫苗并不直接以癌症细胞为目标，而是间接地通过抗病毒免疫，来防止能诱发肿瘤的病毒的初始感染，从而达到预防肿瘤发生的目的。
比如，预防肝癌的抗乙型肝炎病毒疫苗和预防宫颈癌的人类乳头瘤病毒疫苗，都在此类。
除此之外，并没有我们认为的广义上预防肿瘤发生的疫苗的问世，这也是癌症疫苗与现有疫苗的区别。
第二类是治疗性的癌症疫苗，此类疫苗以癌症细胞为直接“打击“目标，旨在控制肿瘤细胞生长，预防癌症的复发和杀伤肿瘤细胞为终极使命。
目前，只有一个在美国获批上市的前列腺癌疫苗。其原理是通过前列腺酸性磷酸酶PAP刺激抗原呈递细胞（树突状细胞），再把被激活的树突状细胞回输体内激发抗肿瘤免疫。作为第一个被批准上市的癌症治疗性疫苗，背负了众人的巨大期望，却还是惨淡收场。
与病毒、细菌疫苗旨在预防感染不同，癌症疫苗的主要研究方向在于治疗性疫苗上，科学家希望最大范围地调度免疫系统对肿瘤细胞的“监察”和“打击”的能力。癌症病人在接受现有标准治疗手段，并接种癌症疫苗后，能达到不再复发转移，甚至达到临床治愈的目标。目前用于激发抗癌免疫的抗原有三大类：
（1）癌症细胞自身产生的抗原
（2）癌胚抗原
（3）由肿瘤细胞大量突变产生的新抗原
主流的临床研究中，癌症疫苗的主要构成成分也主要是以上三类抗原【4】。
五、当我们在谈论成功，我们在谈论什么？
有句话怎么说来着，希望越大，失望越大。这就是癌症疫苗的真实写照【5】。
然而，我们依然屡战屡败，屡败屡战。
在如此多失败的三期临床试验结果的大背景下，私人定制版癌症疫苗库疗法的出现重新让科学家燃起了希望。由美德两国的科学家进行的针对黑色素瘤患者，所设计的私人定制版的突变疫苗库疗法，在其Ⅰ期临床实验上取得初步的成功。更为鼓舞人心的是，在与PD-1/PD-L1抗体联用的病人中取得了更好的治疗效果，显示出私人定制版癌症疫苗库疗法与其他治疗手段联用的巨大潜能【6,7】。
那么，为什么说这项工作是可喜可贺的呢？
其中一二，在于以往癌症疫苗都以癌症细胞自身产生的抗原和癌胚抗原为主要成分，而且基本上都是单个“打击“目标，激起的抗癌免疫一直也是差强人意。这两项研究的标新立异地利用了新一代测序技术，大规模地对病人的肿瘤样品进行测序，获得了病人个性化的肿瘤细胞突变库，并在“人工智能”的帮助下，预测具有强免疫原性和亲和力的新抗原库，将整个获得的私人定制版疫苗库给病人多次接种。
可谓是，个性化的疫苗方案，升级版的弹药库，精准的抗癌打击手段。
此外，虽然抗癌疫苗目前展现出其有效的一面，可是“道高一尺魔高一丈“，肿瘤细胞依然会产生更多的突变来“妖言惑众”。那么，多管齐下的治疗方案显得尤为必要，在该项研究中展现的与PD-1/PD-L1抗体联用，所取得的”治愈“的惊人效果，也为下一步的研究工作指明了方向。
那么，除了成功，当我们谈论科学的时候，我们还能谈些什么？
科学性上，抗癌疫苗的重重困难，并不在于它没有给过我们希望，而是肿瘤病人的个体差异极大，导致了大量癌症疫苗试验的可重复性差，在Ⅱ或者Ⅲ期临床试验中不能再现辉煌。
而且，该项研究并没有设置对照，其结果也并不是完全客观，有待进一步的研究。黑色素瘤的变异库丰富，给了科学家比较大的选择空间，如果针对变异库贫乏的癌症，该技术还有待验证。
应用层面上，新一代测序技术虽然已经得到了极大的推广，使得病人的个性化突变库测序成为可能，但是相对与癌症病人病程的快速进展，私人定制版疫苗库的筛选过程依然耗时耗力。当然，在可以预见的未来，希望这个过程可以大大缩短，并且做到方案个性化，但过程标准化。
最后，让我们拭目以待，静待花开。
WT1 plus 肿瘤疫苗原理是什么
Principle of WT1 Peptide-Based Cancer Vaccine
基于肽的WT1 癌症疫苗原理
In most of cancer immunotherapy , the key process involves exploiting the intrinsic capacity of dendritic cells ( DCs )in vivo or ex vivo in order to induce antigen-specifi c T-cell responses . Peptidebased cancer vaccines, which are simple and easily adapted to a variety of cancer patients, are widely used in clinical trials . The principles of peptide-based cancer vaccines, which consist of HLA class I-restricted peptide and immune adjuvant, are as follows (Fig. 1)
在大多数癌症免疫疗法中，关键过程涉及在体内或离体利用树突细胞（DC）的内在能力以诱导抗原特异性T细胞应答。 基于肽的癌症疫苗简单且易于适应各种癌症患者，广泛用于临床试验。 基于肽的癌症疫苗的原理，其由HLA I类限制性组成肽和免疫佐剂如下（图1）。
1、HLA class I-restricted peptides are injected intradermally or subcutaneously along with some immune adjuvant. Peptides bind to the HLA class I molecules on the surface of DCs , or are taken up and presented on the cell surface along with HLA class I molecules by immature DCs . Immune adjuvant injected at the same time stimulates immature DCsin peripheral tissues。
HLA I类限制性肽与一些免疫佐剂一起皮内或皮下注射。 肽与DC表面上的HLA I类分子结合，或被未成熟DC吸收并与HLA I类分子一起呈递在细胞表面上。 同时注射的免疫佐剂刺激未成熟的DCsin外周组织
2、These activated DCsmigrate via lymphatics to regional lymph nodes, where they arrive as fully mature DCsthat express both antigen/HLA-molecule complexes and costimulatory molecules necessary to stimulate antigen-specifi c T- lymphocytes .
这些活化的DC通过淋巴管转移至区域淋巴结，在那里它们作为完全成熟的DC到达，其表达抗原/ HLA-分子复合物和刺激抗原特异性T-淋巴细胞所必需的共刺激分子。
3、Antigen-specifi c T-lymphocytes, especially CD8 + cytotoxic T-lymphocytes ( CTLs ), are stimulated to proliferate and differentiate by mature DCsand form a clone of effecter cells.
抗原特异性T淋巴细胞，尤其是CD8 +细胞毒性T淋巴细胞（CTL）被成熟DC刺激增殖和分化，并形成有效细胞的克隆。
4、Ultimately, antigen-specifi c CTL senter the tumor bed, and kill the targeted cancer cells by inducing apoptosis and releasing specialized cytotoxic granules, such as perforin and granzymes, upon recognition of the antigen on the surfaces of tumor cells.
最终，抗原特异性CTL引发肿瘤床，并且在识别肿瘤细胞表面上的抗原后，通过诱导细胞凋亡并释放特异性细胞毒性颗粒（例如穿孔素和颗粒酶）来杀死靶向癌细胞。
什么是瘤苗？
治疗肝癌胃癌有“瘤苗”
胃癌细胞瘤苗即将进入临床试验
胡德荣
健康报讯 由陈诗书、钱关祥两位教授挂帅，上海第二医科大学人类基因治疗研究中心科研人员潜心10年研究，在国际上率先成功制备出治疗肝癌和胃癌的基因工程“瘤苗”，其中“白细胞介素－2基因工程化胃癌细胞瘤苗”已被国家药品监督管理局批准为可用于临床试验的生物制品一类新药。在上海市教委日前组织的成果鉴定会上，专家认为该研究不仅为肿瘤免疫基因治疗研究提供了理论依据，而且为进入临床应用并提高疗效奠定了基础。
这项得到国家自然科学基金、国家“863”和上海市教委共同资助的题为“‘瘤苗’———细胞因子基因转导人肝癌和胃癌细胞的研究”，旨在建立一种能应用于临床恶性肿瘤的基因治疗方法。
所谓“瘤苗”（肿瘤疫苗），即由科研人员先制备与恶性肿瘤治疗所需的细胞因子基因cDNA，将其克隆至安全性逆转录病毒载体，并包装成重组的缺陷型逆转录病毒颗粒，用以感染肿瘤细胞而成“瘤苗”。这种“瘤苗”经钴60辐射后，致瘤性消失，而免疫原性则增强，其细胞因子还在一定时间内持续分泌。在研究中，科研人员选择了我国常见多发的肝癌和胃癌进行研究，建立了细胞因子基因修饰人肝癌和胃癌细胞瘤苗，并在国内外首次发现细胞因子hGM－CSF有增加胃癌细胞白细胞抗原Ⅰ类分子表达的功能；首次发现人白细胞介素－2基因的导入使鼠肝癌细胞株细胞发生凋亡，是其致瘤性降低的重要机制之一，从而为基因工程瘤苗进入临床试验打下了良好的基础。
据陈诗书教授介绍，“瘤苗”基因治疗法是继当前恶性肿瘤手术、化疗、放疗后的又一种基因治疗的策略。由于“瘤苗”修饰过的人肝癌和胃癌肿瘤细胞能持续分泌相应的细胞因子，在病灶处建立了抗肿瘤免疫的微环境，因此有望消灭手术切除后肝癌或胃癌患者的微小残存癌细胞，并能预防其复发转移。同时也可作为无手术指征的患者或手术后复发患者的辅助性治疗措施。
健康报 2001.04.10
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